EQUIPO DE INVESTIGADORES LIDERADO POR MAYO CLINIC DESARROLLA UN AGENTE CAPAZ DE PROLONGAR LOS EFECTOS DE LA INSULINA
JACKSONVILLE, Florida — Después de medio siglo de que los investigadores identificaran un prometedor modo de tratar la diabetes basado en la interrupción de la descomposición de la insulina en el organismo, un equipo de investigadores liderado por un científico de la Clínica Mayo de Jacksonville, Florida, desarrolló potentes moléculas que pueden hacer esa misma función.

Según las conclusiones de los investigadores, publicadas en la edición mayo de PLoS ONE, esto podría establecer la base de una nueva clase de medicamentos para el tratamiento de la diabetes. Las pequeñas moléculas que desarrollaron trabajan inhibiendo una poderosa molecula conocida como la enzima que degrada la insulina (IDE — insulin-degrading enzyme), pegándose a la hormona de la insulina. Esto permite que la insulina se mantenga por más tiempo en el cuerpo cumplindo su función de remover la glucosa de la sangre (azúcar simple derivada de los alimentos).

Este descubrimiento podría conducir al desarrollo de medicamentos que permitan ayudar a los diabéticos a que la insulina trabaje mejor y por más tiempo, dijo el el investigador que lidera el estudio Malcolm Leissring, Ph.D., del Departamento de Neurociencias de la Clínica Mayo. La diabetes afecta a más de 200 millones de personas en el mundo, y su insidencia se incrementa en tasas alarmantes, por lo que nuevos tratamienos son enormemente necesarios, comentó.

IDE es una proteasa, una enzima que divide las proteínas o péptidos en pequeños pedazos. Según el doctor Leissring, los inhibidores han sido desarrollados en practicamente todas las proteases biomédicamente importantes en el cuerpo. “Es muy sorprendente que el inhibidor IDE no haya sido desarrollado antes, particularmente dada la especial relación entre IDE con la insulina, una hormona muy importante”, dijo.

Esto es especialmente enigmático debido a que IDE fue descubierto hace más de 60 años. De hecho, descubrir el inhibidor IDE fue el mayor logro en las investigaciones sobre la diabetes en los años `50. En un estudio que fue todo un acontecimiento, un grupo de investigadores pioneros consiguieron purificar un inhibidor de la IDE en forma natural, demostrando que esto hacía que la insulina fuera más efectiva en la reducción de la glucosa en la sangre en experimentos con animales, que era precisamente el efecto que se deseaba en el tratamiento de la diabetes. Sin embargo, la composición del agente nunca fue determinada.

Inicialmente, el equipo de investigadores intentaron encontrar inhibidores IDE usando sofisticadas tecnologías. Utilizaron robots para probar cientos de miles de compuestos en el Laboratorio para Descubrir Medicamentos en Neurodegeneración (LDDN — Laboratory for Drug Discovery in Neurodegeneration), una parte del Brigham and Women’s Hospital y de Harvard Medical School. Sorprendentemente, estos modernos métodos no identificaron ningún buen inhibidor, dijo el Dr. Leissring.

“Nuestros robots demostraron ser incapaces de resolver este problema en particular”, dijo. “Irónicamente, fue un método pasado de moda el que hizo posible este gran progreso”.

Este antiguo método utilizó una tecnología inventada en 1950 para descubrir la secuencia de los péptidos —entre trillones de combinaciones posibles —divide IDE con mayor eficacia. El investigador Benjamin Turk, Ph.D., de la Escuela de Medicina de Yale, condujo este paso crítico. Luego un grupo de químicos liderado por Gregory Cuny, Ph.D., director de Medicina Química del LDDN, generó un compuesto que contenía la secuencia de péptidos deseada, junto con un grupo químico especial ligado al zinc. El compuesto resultante fue llamado “Ii1” (inhibidor 1 de IDE).

El inhibidor “Ii1” Ii1 es cerca de un millón de veces más potente que cualquier inhibidor de IDE, sin embargo será necesario desarrollar aún más las investigaciones para convertir este descubrimiento en un medicamento apropiado para el uso terapéutico, dijo el Dr. Leissring. En un paso clave hacia este objetivo, el Dr. Leissring junto al Wei-Jen Tang, Ph.D., y otros colegas de la Universidad de Chicago, definieron la estructura de cristal tridimensional de Ii1 ligada a IDE. Esa estructura de cristal facilitará el desarrollo de los inhibidores que serán más estables en el organismo que lo que se espera que el Ii1 sea.

Según los investigadores, la estructura de IDE es diferente a otras proteasas. Esta está formada con una estructura similar a la concha de un marisco que se abre y que se cierra, parecida al conocido juego de video Pac-Man.

Los investigadores descubrieron en su estructura de cristal, que el péptido Ii1 actúa como un pestillo magnético que mantiene la concha de marisco cerrada. “Imagine un monedero que tiene un cierre magnético para impedir que se abra”, dice el Dr. Leissring. “Ii1 es semejante a un cierre magnético, manteniendo las dos mitades de IDE cerradas”.

Si IDE es inhibida, la insulina permanece en el organismo por más tiempo. Normalmente, aproximadamente la mitad de la insulina producida por el páncreas es inmediatamente destruida por el hígado; nadie sabe por qué ocurre esto, pero puede a que se deba a que ésta sea una forma de regular cuánta insulina entra en el torrente sanguíneo, dice.

Los inhibidores IDE reducirían la tasa de esta destrucción inicial. Sin embargo, de acuerdo a sorprendente hallazgo de este estudio, estos también podrían ayudar a prevenir la degradación de la insulina en las células de “destino”, que son las células responsables de remover el azúcar del torrente sanguíneo. “Cuando la insulina llega a las células, normalmente es destruída muy rápidamente por IDE. Demosramos que cuando se detiene este proceso con un inhibidor IDE, la insulina permanece dentro de la célula por más tiempo, permitiendo que la hormona funcione más eficientemente”, dijo el Dr. Leissring.

Los inhibidores IDE también pueden ser beneficiosos para otras enfermedades además de la diabetes, sugieren los investigadores. “La insulina está involucrada en un sorprendentemente amplio rango de importantes procesos, incluyendo la memoria y la cognición, por lo que los inhibidores IDE podrían derivar en múltiples usos. Ellos también serán muy valiosos como herramientas para investigaciones básicas”, afirma el Dr. Malcolm Leissring.

El estudio fue financiado por subvenciones del Instituto Nacional para la Salud, Fundación Médica Ellison y por una donación de “The Unforgettable Fund”, una fundación benéfica basada en el condado de Palm Beach, en Florida.

Científicos del Instituto de Investigación Scripps también participaron en esta investigación.

Para más información acerca de los tratamientos para la diabetes en la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida, llamar al departamento de Servicios Internacionales al teléfono (904) 953-7000 o enviar un e-mail a intl.mcj@mayo.edu.

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